联合用药策略通过激活致癌信号产生有希望的结果

　　两种药物的组合能够以一种非常规的方式抑制肿瘤。与最广泛使用的药物抑制肿瘤细胞分裂不同，该策略包括过度激活这些细胞的致癌信号，使其处于压力状态。然后另一种药物攻击应激细胞。该方法将于今年晚些时候在荷兰的结直肠癌患者中进行测试。

　　这项研究发表在《癌症发现》杂志上。第一作者是巴西人Matheus Henrique Dias，他目前是荷兰癌症研究所(NKI)的高级博士后。

　　当迪亚斯在巴西圣保罗的Butantan研究所做博士后研究，并在英国利物浦大学实习时，这个想法开始发展。该项目在毒素、免疫反应和细胞信号研究中心(CeTICS)的支持下进行，该中心是一个研究、创新和传播中心(RIDC)。

　　“当时，我们发现一种被称为成纤维细胞生长因子2 (FGF2)的基因抑制肿瘤细胞的增殖，而不是像在健康细胞中那样刺激肿瘤细胞的增殖。这是一个意外，因为它是相反的应该发生，”迪亚斯说。

　　当时，一项关于FGF2作用的研究发表在《分子肿瘤学》杂志上。

　　在这篇最新的论文中，研究人员表明，癌细胞不会因为药物直接抑制而繁殖减少，就像传统化疗一样。相反，该策略中使用的一种药物会触发肿瘤细胞信号的过度激活，使细胞处于这种状态，并使其对特定药物敏感。

　　“打个粗略的比方，想象一下，你坐在一辆非常快的车里，你没有刹车刹车，而是猛踩油门，直到引擎过热。当发动机变得非常热的时候，你就关掉冷却系统。”迪亚斯说。

　　该研究的另一位合著者，圣保罗大学化学研究所(IQ-USP)的教授马塞洛·桑托斯·达席尔瓦(Marcelo Santos da Silva)，与迪亚斯同时在Butantan研究所做博士后研究，并开发了一种量化肿瘤细胞压力的方法。

　　“当肿瘤细胞被过度激活时，它们复制DNA的速度比平时更快，但它们的DNA被破坏了，因为它们没有能力处理如此快速的复制。这就是所谓的复制压力。”

　　观察到FGF2的过度活化对细胞造成的压力足以抑制它们的增殖，Dias决定寻找一种可以诱导这一过程的分子。最有希望的候选药物是LB-100，目前正在进行临床试验，以确认它能使肺肿瘤对化疗药物敏感。

　　为了攻击受到LB-100作用压力的细胞，研究人员选择了蛋白质WEE1的抑制剂，这种蛋白质正是负责修复肿瘤DNA损伤的。当这一机制不起作用时，肿瘤细胞在完成DNA复制之前就会分裂并死亡。

　　迪亚斯说:“最有趣的部分是，癌细胞为了在这种方法中存活下来而使致癌途径失活，然后表现得像健康细胞一样。”

　　这些试验包括从人体活检中提取结肠直肠肿瘤细胞，并将其植入小鼠体内。用这两种药物治疗可以抑制动物体内肿瘤的生长。

　　鉴于他们在结直肠癌模型上的成功，研究人员继续在胰腺腺癌和胆管癌(胆管)细胞系上测试这种组合。这些是更罕见、更具侵袭性的癌症，治疗选择很少。结果同样令人鼓舞。

　　“这是一个不断发展的研究领域，大公司投资于信号激活剂，初创公司也在开发这类药物。在未来的几年里，其中一些将作为癌症治疗的选择进入市场。我们希望其中一个是我们的，”迪亚斯说。

　　在USP, Silva计划将用于潜在癌症治疗的原理应用于消除导致被忽视的热带病的寄生虫。引起恰加斯病和其他引起利什曼病的原生动物的行为与癌细胞相似，因为它们在宿主细胞内复制得非常快。

　　“我建议使用一种药物，充分刺激寄生虫的增殖信号通路，造成相同类型的DNA损伤，然后使用另一种药物来修复DNA。这应该在不伤害宿主细胞的情况下消灭寄生虫。”

　　更多信息:Matheus Henrique Dias等，肿瘤信号的矛盾激活作为一种癌症治疗策略，Cancer Discovery(2024)。2159 - 8290 . DOI: 10.1158 /。期刊信息:癌症发现由FAPESP提供引文:联合药物策略通过过度激活致癌信号产生了有希望的结果(2024,7月26日)检索自https://medicalxpress.com/news/2024-07-combination-drug-strategy-results-hyperactivating.html。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。