tRNA的波动可能在肿瘤转移中起重要作用

　　在任何给定的时刻，人类基因组都会拼出数千个基因单词，告诉我们的细胞要制造哪些蛋白质。每个单词由一种称为tRNA的分子读取。

　　“长期以来，我们一直认为这些分子只不过是参与蛋白质翻译过程的中间人，”洛克菲勒大学伊丽莎白和文森特·迈耶系统癌症生物学实验室主任、里昂·赫斯副教授Sohail Tavazoie解释说。但在他的实验室进行的新研究表明，tRNA动力学可能在调节细胞中蛋白质类型方面发挥重要作用。

　　在本周发表在《细胞》杂志上的一篇文章中，Tavazoie和他的同事描述了trna数量的波动如何不仅对单个细胞的命运产生巨大影响，而且对转移性乳腺癌等疾病也会产生巨大影响。

　　拼写很重要

　　英语中的一些单词可以有多种拼写方式，比如“color”和“colour”，它们的意思是一样的。我们的遗传密码也是如此。

　　当细胞激活一个基因来制造蛋白质时，它们的基因组会拼出三个字母的密码子。每个密码子对蛋白质的一个组成部分是特定的。但在某些情况下，两个或几个密码子表示相同的构建块。密码子由tRNA读取，每个拼写对应一个tRNA。

　　所有的生物都使用相同的语言，但密码子的使用和tRNA的可用性在不同的生物体和不同的组织中是不同的——就像“colour”在英国人中占主导地位，而“color”在美国人中更常见一样。

　　细微的变化会带来巨大的后果

　　几十年来，研究人员一直认为这些trna对细胞的功能几乎没有影响。但是这些分子很难研究，Tavazoie的团队想知道trna数量的变化是否会影响细胞功能。

　　“传统上，很难使用标准方法来量化细胞中tRNA的数量，”Tavazoie说。这篇文章的主要作者Hani Goodarzi和研究助理Hoang Nguyen设计并应用了一种新方法，该方法利用最先进的基因组测序技术来测量不同细胞类型中trna的数量。Hani Goodarzi以前是实验室的博士后，现在是UCSF的新助理教授。

　　研究小组选择将健康个体的乳腺组织与乳腺癌患者的肿瘤样本进行比较，包括未从乳房扩散到其他身体部位的原发性肿瘤和高度侵袭性的转移性肿瘤。

　　他们发现，在转移性细胞和转移性肿瘤中，两种特异性trna的水平明显高于未转移的原发肿瘤或健康样本。“有四种不同的方法来编码蛋白质构建块精氨酸，”塔瓦佐伊解释说。“然而，其中只有一种——识别密码子CGG的tRNA——与转移增加有关。”

　　识别密码子GAA并编码谷氨酸的tRNA在转移样本中也有所升高。

　　研究小组假设，这些trna水平的升高实际上可能会推动转移。在原发、非转移性肿瘤的小鼠模型中，研究人员增加了trna的产生，发现这些细胞变得更具侵袭性和转移性。

　　他们还做了相反的实验，得到了预期的结果:降低转移细胞中这些trna的水平降低了动物转移的发生率。

　　让我tastasis

　　两个trna如何驱动转移?研究人员与洛克菲勒大学蛋白质组学研究所的成员合作，观察这两种trna水平升高时细胞中蛋白质表达的变化。

　　Tavazoie说:“我们发现全球有几十个基因在增加，所以我们分析了它们的序列，发现它们中的大多数都显著增加了这两个特定密码子的数量。”

　　根据研究人员的说法，有两个基因在名单中脱颖而出。这些基因被称为EXOSC2和GRIPAP1，它们被特异性谷氨酸tRNA水平升高直接强烈诱导。

　　Tavazoie解释说:“当我们将GAA密码子突变为GAG时，我们发现增加tRNA的数量不再增加蛋白质水平。GAG是一种‘沉默’突变，因为它们都表达了蛋白质的构建块谷氨酸。”这些蛋白质被发现可以促进乳腺癌的转移。

　　根据研究人员的说法，这项工作挑战了之前关于trna功能的假设，并表明trna可以调节基因表达。Tavazoie指出:“值得注意的是，在单一细胞类型中，基因序列的同义变化可以极大地影响特定蛋白质的水平、它们的转录本和细胞的行为方式。”

　　来源:洛克菲勒大学